Ritorna, dopo il primo giorno di riposo, la corsa rosa e, dopo 6 anni (ultima volta nel 2011), si partirà dalla Sicilia. I corridori prenderanno il via da Cefalù e, percorsi 181km tra cui 2 GPM, arriveranno in cima all'Etna per il primo arrivo in salita della 100esima edizione del Giro. La quarta frazione è molto ostica e piena di insidie; la prima grande difficolta è dopo 57km, quando inizierà la salita di Portella Femmina Morta. Si tratta di un'ascesa molto lunga, circa 30km, con una pendenza media del 5% e una massima del 8%. Dopo questa asperità, lunga discesa e poi 20km di saliscendi fino ad arrivare a Nicolosi, dove i corridori imboccherranno l'ultima salita di giornata prima di giungere al traguardo. L'ultimo GPM di giornata, la salita dell'Etna, è molto impegnativo; sono infatti 17km al 7% di pendenza media e con tratti al 12%.
